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Nov 12, 2023

Intrathécal [64Cu]Cu

Scientific Reports volume 13, Numéro d'article : 12930 (2023) Citer cet article 280 Accès aux détails des métriques Le déclin cognitif lié à l'âge est associé à un drainage lymphatique dysfonctionnel de

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 12930 (2023) Citer cet article

280 accès

Détails des métriques

Le déclin cognitif lié à l'âge est associé à un drainage lymphatique dysfonctionnel du liquide céphalo-rachidien (LCR) à travers les vaisseaux lymphatiques méningés. Dans cette étude, la tomographie par émission de positrons (TEP) intrathécale de [64Cu]Cu-albumine a été appliquée chez des souris pour évaluer le drainage lymphatique du LCR et sa variation avec l'âge. La TEP [64Cu]Cu-albumine a été réalisée à plusieurs moments après l'injection intrathécale de [64Cu]Cu-albumine à un débit de perfusion de 700 nl/min chez des souris adultes et âgées (âgées de 15 à 25 mois). La clairance du LCR et les ganglions lymphatiques paravertébraux ont été quantifiés après injection et pendant la phase stationnaire. La phase stationnaire du lendemain a suivi l'état perturbé initial par injection de 6 ul (1/7 du volume total du LCR) et la demi-durée de clairance du LCR à partir de l'espace sous-arachnoïdien était de 93,4 ± 19,7 et de 123,3 ± 15,6 min chez les souris adultes et âgées ( p = 0,01), respectivement. Alors que le pourcentage de dose injectée d'espace LCR était plus élevé, l'activité des ganglions lymphatiques paravertébraux était plus faible chez les souris âgées le lendemain. La TEP [64Cu]Cu-albumine nous a permis de quantifier le drainage lymphatique du LCR à tous les niveaux de la moelle épinière cérébrale et de visualiser et quantifier l'activité des ganglions lymphatiques due au drainage du LCR. La TEP [64Cu]Cu-albumine a révélé la diminution liée à l'âge du drainage lymphatique du LCR en raison de cette diminution du drainage de l'espace sous-arachnoïdien, en particulier pendant la phase stationnaire, chez les souris âgées.

Depuis la découverte du système lymphatique méningé en 20151,2, la voie de drainage lymphatique méningé du liquide interstitiel (ISF) – liquide céphalorachidien (LCR) – a été considérée comme la principale voie d’élimination des déchets du cerveau et de la moelle épinière. Cette voie est également la voie par laquelle les leucocytes pénètrent dans le LCR et par conséquent dans le parenchyme cérébral et la moelle épinière via la pia ou l'épendyme tapissant le cerveau et la moelle épinière3,4. Les souris et les rats utilisent leur double voie de drainage via la cavité nasale et les lymphatiques méningés pour éliminer les déchets5,6,7, alors que les humains utilisent principalement les lymphatiques de la dure-mère et non la cavité nasale8,9,10,11. L'ISF traverse la glia limitans jusqu'à l'espace périvasculaire, qui communique avec l'espace du LCR. Ainsi, tous les déchets contenus dans l’ISF sont drainés vers les lymphatiques méningés de la dure-mère du cerveau et de la moelle épinière12. Cette fonction et ce dysfonctionnement du drainage glymphatique13 ont été étudiés chez les rongeurs à l'aide de macromolécules fluorescentes14 et chez l'homme à l'aide de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) à contraste de gadolinium8.

L'imagerie glymphatique/lymphatique a été réalisée en utilisant l'administration de produit de contraste via la citerne magna et la microscopie à fluorescence ou l'IRM chez les rongeurs12,15,16,17 ou en utilisant l'administration intrathécale intervertébrale L4/5 et l'IRM chez l'homme8,9,10,11. Les deux approches nous permettent de visualiser le reflux du LCR vers l'espace périvasculaire pour évaluer la fonction glymphatique et le drainage lymphatique du LCR. Dans notre étude préliminaire, nous avons constaté que l’administration intra-cisterna magna de [64Cu]Cu-albumine était trop invasive pour dévoiler les changements subtils dans la cinétique du drainage lymphatique du LCR, nécessitant d’optimiser la quantité et le volume du traceur18. Contrairement aux rapports initiaux révélant la fonction glymphatique par microscopie à fluorescence chez les rongeurs12,15,17,19, les rapports récents ont principalement utilisé des agents de contraste IRM intrathécaux, montrant d'infimes différences dans le reflux de l'espace sous-méningé vers l'espace périvasculaire20,21,22 et empêchant ainsi l'utilisation de l'IRM de contraste intrathécal pour évaluer la fonction glymphatique. En revanche, le drainage lymphatique du LCR pourrait être étudié par IRM intrathécale à contraste et par cisternographie intrathécale, tomographie par émission de positrons (TEP)18, avec un contraste élevé et sans arrière-plan, démontrant ainsi les performances supérieures en matière d'imagerie des ganglions lymphatiques sentinelles primaires/secondaires du crâne. et le long des colonnes vertébrales chez les rongeurs21,22,23.

La contribution du drainage lymphatique du LCR est désormais connue pour être essentielle à la santé du système nerveux central (SNC), car l'élimination des déchets est cruciale pour le maintien du fonctionnement du cerveau et de la moelle épinière. Ce drainage lymphatique est particulièrement important pendant le sommeil lent et l'anesthésie (examiné dans24), qui a une valeur supplémentaire suite à l'élimination in situ des débris/déchets par les cellules gliales. Les dysfonctionnements au-delà de la plage de variation physiologique associée au sommeil ont tendance à être subtils et infimes, comme observé dans les changements liés à l'âge dans le drainage lymphatique du LCR25,26,27,28,29,30,31. Ainsi, le volume de contraste intrathécal doit avoir été minimisé pour éviter de perturber la stationnarité physiologique, mais suffisamment grand pour que la circulation du LCR délivre les traceurs administrés le long du flux du LCR et finalement vers l'extérieur du SNC. Le LCR commence à s'écouler à partir du plexus choroïde ventriculaire, continuant à travers l'aqueduc/canal rachidien et les citernes, arrondissant et trempant les espaces périvasculaires via tout l'espace sous-arachnoïdien. Ensuite, le LCR traverse la couche cellulaire barrière arachnoïdienne du cerveau et de la moelle épinière pour atteindre l’espace extracellulaire méningé, pour finalement pénétrer dans les canaux lymphatiques de la dure-mère crânienne/vertébrale via diverses voies telles que les lacunes périneurales et durales32. Plusieurs radionucléides/produits radiopharmaceutiques, utilisés cliniquement pour la cisternographie radio-isotopique depuis des décennies, pourraient être utilisés pour l'imagerie du drainage lymphatique du LCR. Dans notre étude préliminaire, nous avons choisi la [64Cu]Cu-albumine et établi des protocoles TEP [64Cu]Cu-albumine pour l'imagerie du drainage lymphatique du LCR chez la souris18. Cette approche a également visualisé les ganglions lymphatiques sentinelles primaires/secondaires le long du crâne le long de la colonne vertébrale chez la souris par la [64Cu]Cu-albumine PET18.